Indígenas se rebelaron contra la corona española forzando la fundación de Santiago Tulantepec, al negarse a abandonar su lugar de origen ante la orden de reunirse con otros pueblos indígenas en la congregación de Santa María.

Tal era la importancia del actual Santiago Tulatepec, incluso por encima de poblados cercanos como el de Coatepec, que ahí fue concedida la Merced Real a los indígenas de Tulancingo para la fundación del Molino Santiago, un 2 de agosto de 1565.

Los primeros españoles llegaron a Tulancingo en 1526 y para la división territorial se utilizaría el mismo sistema tributario del imperio azteca, el cual tenía poblaciones tributarias en todo el valle de Tulancingo, pasando por la sierra de Puebla, hasta llegar al golfo de México.

Con lo que no contaban, era con una división territorial extra en el valle, el cual estaba fragmentado en dos parcialidades, una llamada Tlaixpa y otra nombrada Tlatoca, la primera conformada por otomíes o teochichimecas de lengua mexicana, y la segunda formada por los pueblos nahuas de habla náhuatl.

Alrededor del año 1602, Alonso Pérez de Bocanegra, juez comisario para la congregación de Metztitlán, por comisión visitó el pueblo de Tulancingo y sus demás tributarios para una organización de las parcialidades tanto para la entrega de tributo y la evangelización.

Las nuevas congregaciones tenían como principal objetivo reunir a todos los indígenas en una sola parcialidad territorial para poder disponer de las tierras y repartirlas en varas o leguas entre los colonizadores. Para la parcialidad de Tlaixpan fue elegido Xaltepec como congregación de los pueblos de San Sebastián, San Matheo, La Magdalena, Santa Ana, San Pedro, San Miguel y la Asunción, con 571 tributarios.

En un principio se había tomado en cuenta a Santiago para ser la congregación de la parcialidad de Tlatoca, pero en su lugar eligieron el pueblo de Santa María (Nativitas), congregando a los poblados de San Antonio, San Marcos, San Lorenzo y Santiago, reuniendo 609 tributarios. Ante esta situación los indígenas de Santiago se agraviaron por la decisión de moverlos de su territorio, presentando una contradicción en la que defendían su postura con el fundamento en que tenían tierras fértiles de riego para la cosecha de semillas como el trigo, haba, lenteja y alverjón.

El juez aceptó dicha contradicción y dejó a los indígenas establecerse en su mismo territorio, teniendo como testigo a seis españoles, quienes se fueron a vivir al pueblo de Santiago, de no haber sido así, dicho lugar hubiera quedado en el olvido y sin importancia para la congregación.

Gracias al molino de semillas, establecido en el caudaloso río, Santiago se convirtió en el principal productor de harina de trigo de la región, hasta que a principios de 1800 fue vendido.

Con el tiempo se habría paso a los finos casimires en 1888, cuando Martín Urrutia compró el lugar para fundar una de las fábricas textiles más prosperas del siglo XIX.